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分子探针与表观遗传学研究好文分享：从结核病床边到工作台： UBE2B剪接作为一种潜在的生物标志物及其调控机制(IF=38.12)
人阅读 发布时间：2023-02-28 16:51
From tuberculosis bedside to bench: UBE2B splicing as a potential biomarker and its regulatory mechanism《Signal Transduction and Targeted Therapy》(IF=38.12)
选择性剪接（AS）是病原体和宿主重塑转录组的重要途径。
然而，与结核病（TB）相关的AS尚未得到充分的探索。
在这里，研究团队首次通过长读测序展示了结核病相关AS，并筛选了4个AS事件（S100A8-intron1-retention intron, RPS20-exon1-alternaitve promoter, KIF13B-exon4-skipping exon (SE) and UBE2B-exon7-SE）作为内部队列1的潜在生物标记物。
在内部队列2（2274个样本）和公共数据集（1557个样本）中的验证表明，后三个AS事件是结核病诊断的潜在有前途的生物标志物，但不是结核病进展和预后的生物标志物。
分类器的优异性能进一步强调了这三种生物标志物的诊断价值。
亚组分析表明，UBE2B-exon7-SE剪接不受混杂因素的影响，因此具有相对稳定的性能。
UBE2B-exon7-SE 的剪接可以通过热灭活来改变结核分枝杆菌通过抑制 SRSF1 表达。
热灭活结核分枝杆菌刺激后，巨噬细胞中231个泛素化蛋白有差异表达，其中大部分为凋亡相关蛋白。
综上所述，研究团队描述了一个全球结核病相关的剪接谱，开发了结核病相关的AS生物标志物，展示了目标生物标志物的最佳应用范围，并从剪接的角度初步阐明了结核分枝杆菌与宿主相互作用，为结核病的病理生理学提供了一个新的见解。
基于ONT测序的内部队列1中原发性结核病患者和HC的剪接谱。
在TB组和HC组之间，总共有605个事件进行了差异剪接。
这些差异的AS事件（DASEs）相关基因在氧化磷酸化和电子传递链的途径中富集。
然后，研究团队确定了4个有可能作为结核病诊断生物标志物的事件。
而后在明确了这三种生物标志物的应用范围后，研究团队基于三个AS事件和临床变量构建了TB相关分类器，考虑到UBE2B-exon7-SE的诊断能力以及UBE2B-exon7-SE与临床项目的关系，选择UBE2B-exon7-SE作为靶点，运用RIP、蛋白质组学等技术进行AS事件的调控机制研究。
e：RNA免疫共沉淀显示SRSF1与UBE2B序列之间的相互作用。
f: RNA免疫共沉淀显示了由HKMT刺激引起的UBE2B-SRSF1结合的变化。
SRSF1位于AS发生的细胞核内，HKMT刺激后其亚细胞位置没有明显变化。
UBE2B序列在IP组中的富集程度明显高于IgG组，表明SRSF1与UBE2B序列之间存在相互作用。
此外，在HKMT刺激后，UBE2B序列的富集程度降低，表明SRSF1与UBE2B序列之间的相互作用较少。
UBE2B是一种泛素偶联酶，因此研究团队检测了泛素化蛋白质组，初步探讨了UBE2B-exon7-SE对蛋白泛素化和潜在下游靶点的影响。
研究团队确定了TB患者和HC之间三个AS事件的剪接差异。
虽然这种差异程度似乎相对有限，但这种变化的生物学效应不应被忽视。
由于相应基因（UBE2B、S100A8等）的高表达，有限的剪接变化可导致相关转录本的表达变化，从而产生显著的生物学效应。
总之，选择性剪接参与了MTB-宿主的相互作用，值得注意的是，UBE2B-exon7-SE表现出良好的诊断能力和足够的性能稳定性。
作者使用伯信生物明星产品RIP试剂盒进行了上述分子互作调控机制的研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01346-2
选择性剪接（AS）是病原体和宿主重塑转录组的重要途径。
然而，与结核病（TB）相关的AS尚未得到充分的探索。
在这里，研究团队首次通过长读测序展示了结核病相关AS，并筛选了4个AS事件（S100A8-intron1-retention intron, RPS20-exon1-alternaitve promoter, KIF13B-exon4-skipping exon (SE) and UBE2B-exon7-SE）作为内部队列1的潜在生物标记物。
在内部队列2（2274个样本）和公共数据集（1557个样本）中的验证表明，后三个AS事件是结核病诊断的潜在有前途的生物标志物，但不是结核病进展和预后的生物标志物。
分类器的优异性能进一步强调了这三种生物标志物的诊断价值。
亚组分析表明，UBE2B-exon7-SE剪接不受混杂因素的影响，因此具有相对稳定的性能。
UBE2B-exon7-SE 的剪接可以通过热灭活来改变结核分枝杆菌通过抑制 SRSF1 表达。
热灭活结核分枝杆菌刺激后，巨噬细胞中231个泛素化蛋白有差异表达，其中大部分为凋亡相关蛋白。
综上所述，研究团队描述了一个全球结核病相关的剪接谱，开发了结核病相关的AS生物标志物，展示了目标生物标志物的最佳应用范围，并从剪接的角度初步阐明了结核分枝杆菌与宿主相互作用，为结核病的病理生理学提供了一个新的见解。
基于ONT测序的内部队列1中原发性结核病患者和HC的剪接谱。
在TB组和HC组之间，总共有605个事件进行了差异剪接。
这些差异的AS事件（DASEs）相关基因在氧化磷酸化和电子传递链的途径中富集。
然后，研究团队确定了4个有可能作为结核病诊断生物标志物的事件。
而后在明确了这三种生物标志物的应用范围后，研究团队基于三个AS事件和临床变量构建了TB相关分类器，考虑到UBE2B-exon7-SE的诊断能力以及UBE2B-exon7-SE与临床项目的关系，选择UBE2B-exon7-SE作为靶点，运用RIP、蛋白质组学等技术进行AS事件的调控机制研究。
e：RNA免疫共沉淀显示SRSF1与UBE2B序列之间的相互作用。
f: RNA免疫共沉淀显示了由HKMT刺激引起的UBE2B-SRSF1结合的变化。
SRSF1位于AS发生的细胞核内，HKMT刺激后其亚细胞位置没有明显变化。
UBE2B序列在IP组中的富集程度明显高于IgG组，表明SRSF1与UBE2B序列之间存在相互作用。
此外，在HKMT刺激后，UBE2B序列的富集程度降低，表明SRSF1与UBE2B序列之间的相互作用较少。
UBE2B是一种泛素偶联酶，因此研究团队检测了泛素化蛋白质组，初步探讨了UBE2B-exon7-SE对蛋白泛素化和潜在下游靶点的影响。
研究团队确定了TB患者和HC之间三个AS事件的剪接差异。
虽然这种差异程度似乎相对有限，但这种变化的生物学效应不应被忽视。
由于相应基因（UBE2B、S100A8等）的高表达，有限的剪接变化可导致相关转录本的表达变化，从而产生显著的生物学效应。
总之，选择性剪接参与了MTB-宿主的相互作用，值得注意的是，UBE2B-exon7-SE表现出良好的诊断能力和足够的性能稳定性。
作者使用伯信生物明星产品RIP试剂盒进行了上述分子互作调控机制的研究。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01346-2
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